からむこらむ
〜その１１８：咳止めと英雄の薬〜
まず最初に......
こんにちは。すでに夏日を突破する日が続いたりしていますが、皆様いかがお過ごしでしょうか？
管理人は暑さの始まりでまたゆっくりと体調が落ちそうです.......ま、前のような落ち方はしませんがね(^^;; ただ、何というか「リハビリ」先が忙しいです。
と言うわけで、今回は時間があまりないんですが.......(^^;;;
さて、前回は「アヘン」を生みだすケシや、その成分であるモルヒネについて触れてみました。が、話はそれでは実際には終わらないんです。
ま、色々とアヘンアルカロイドには種類がありまして.......その中の関連化合物から今回は有名な化合物についての話をしてみたいと思います。これは、身近にあるものもありますし、そして有名になったものもあるのですが.........ま、全部はとても出来ませんので、絞ってやりますがね。
それでは「咳止めと英雄の薬」の始まり始まり...........
さて、では前回の続きから始めるとしましょう。
前回はモルヒネの分離の話をしましたが.........
モルヒネはアヘンから1805年頃に分離をしたわけですが、これで「アヘンの研究は終わり」という訳ではなく、実際にはここから更なる物質の探索が行われました。そして、モルヒネのほぼ同時期に第二の「アヘンアルカロイド」である「ナルコチン(narcotine)」が分離されています。これは、モルヒネ論争でもめたゼルチュナーとデローネの件と密接に絡んでいまして、「発見者」が曖昧なのですが....... それはともかくこの名称は面白いものでして、「麻薬」を意味する「narcotic」より名前が付けられたのですが、実際には麻薬作用はほとんど無い、という物質だったりします。
ところでナルコチンの分離後、アヘンアルカロイドの分離の報告はしばらく止まります。これが再開されるのは1830年代からとなりまして、その後は断続的に分離の報告が行われるようになります。その種類はかなり多くあり、20世紀初頭までには20種類以上のアヘンアルカロイドが知られることとなります。
この長い空白の後に分離された最初のアヘンアルカロイドに「コデイン(codeine)」と言うアルカロイドがあります。この化合物は1832年（または1833年とも）にM.ロビクィート(M.Robiquet)によって分離されたものでした。時期的には丁度モルヒネの分子式が提示された頃となります。
コデインは以下の構造を持ちます。
左はモルヒネ、右がコデインです。この構造の違いは面白いことにただ一箇所、青字で書かれている所だけ、なのですが...... 化学的にはコデインの水酸基「HO-」の水素(H)がメチル基「CH3-」に変わったものでして（その２０参照）、コデインはメチルモルヒネともいえます。これは発見から約50年後の1881年に、グリモーという人物によってモルヒネからコデインを合成した時に初めて判明しました。
＃ただし、具体的な「化学構造」は1950年代にモルヒネの構造が判明するまでは分かりませんが。
さて、このコデインという物。実は我々の生活に身近に存在している、と言うのを御存じでしょうか？ 「知らない」かも知れませんが、ある程度の人生を歩んだことのある方ならば一度はお世話になったことがあるかと思います。
何にか？
もし側に風邪薬があればちょっと漁ってみて下さい。その成分を見ると、「○○コデイン」という様な表記が見られるものがあるかも知れません（一般的には「リン酸コデイン」でしょうか？）。実はそれがこのコデインだったりするのですが........ そう、あなたが飲んでいる薬にはモルヒネの同族の、しかもわずかに分子量が14しか変わらない、構造上もほとんど一緒という物があるんです。
知らなかった方にはなかなか意外かと思いますが.........
では、このコデインは「危険か？」と言うとそうでもないです。ま、一応モルヒネと同じような薬理作用はあるのですが、その作用は極めて弱いことが知られています。例えば鎮痛作用を比較すると、モルヒネの約10分の１程度しかありません。また慢性中毒も低いことが知られています。このため、一応法の規制対象ですが100倍散は規制対象から外れています。ただ、言うまでもなく大量に用いては死に至りますが........
では、このコデインは何故風邪薬に入っているかと言いますと、実は鎮咳作用が強いものでして、いわゆる「咳止め」の役割を果たします。実際にコデインは咳止めとして処方されることが多くあり、用いられる機会は多いと言えるでしょう。
化学的には両者の構造の差は「わずか」な物に入るのですが、それでもここまで「作用が異る」と言うのは（大げさでなく）極めて驚愕に値する事項になります。もっとも、これは他の薬物でも等しく言えるのですが........（管理人が扱っていた農薬でもそういうのがありましたし）
尚、コデインは天然ではモルヒネの前駆物質でして、上記のメチル基が外れることでモルヒネを生みます。しかし、実験室での合成ではモルヒネからコデインを作ります。この逆（つまり、モルヒネからコデインを作る）はなかなか難しい（学生さんなら分かるかな？）のですが........ つまり？ そこらの市販薬から「モルヒネ作ってみよう！」と言うのは無駄、って事です。
まぁ、こういった、「自然と実験室での合成の差違」が出てくることも化学屋さんにとっては面白い対象となったりします。
ま、他にも様々なアヘンアルカロイドが存在し、中には生活の中で活躍している物もあるのですが、取りあえずスペースの問題もありますのでコデインを「代表」という事で話を終えましょう。
さて、話は変わりますがアヘンアルカロイドの分離に伴い、ある研究が19世紀後半には盛んに行われます。これは、当時主力となりつつあった「有機化学」を利用したものでした。
では、当時どういう研究が行われていたかと言いますと、アヘンまたはその主成分たるモルヒネは「医療」の現場で使われていたわけですが、前回、前々回に話したような「麻薬」としての性質（＝耽溺性）が問題となります。しかし、この化合物の持つ鎮痛・鎮静作用は極めて医薬には有用........ こう言ったことから、「この成分を化学の力でどうにかして、”麻薬”の効果を薄めたものが作れないか？」というテーマが必然的に生まれてきます。そして、当時の（今でもそうなのですが）学者や会社がこれの研究に挑みました。
そんな中の一つにある有名になった物質があります。
時は1875(1874とも？）年、セントメアリー病院医学校のアルダー・ライトによって、モルヒネの同族の人工化合物であるジアセチルモルヒネが合成されます。この物質は1898年にドイツのバイエル社（Bayer社：アスピリンで有名）によって「鎮咳薬」として発売されます。この薬の「売り文句」は当時のポスターによると「全てのアヘン、モルヒネ、コデインその他薬剤よりも優れており、その毒性（耽溺性）が少ない」という物でした。その薬品はドイツ語の「ヘロニィッシュ」とも英語の「ヒロイック（”英雄的”）」が語源とも言われますが、「ヘロイン(heroin)」として売りだされます。
これが今現在でも知られる有名な、20世紀を代表する「麻薬」の「デビュー」でした。
ヘロインの構造を上に示しますが、こちらも基本的にはモルヒネとほぼ同じような構造です。ただ、青字の部分が異っているだけなのですが.......
＃専門的には、（学生さんには言うまでもなく）モルヒネのアセチル化反応で出来ます。
＃密造も同様です。
このヘロインは最初「市販薬」として売られまして、一般大衆に浸透していきます。もちろん「咳止め」としてなのですが........この間にも色々と研究は行われていたようでして、ヘロインの合成から25年経った1900年にはこの薬に関する総説が発表されています。その内容は「ヘロインが導入されてかなりの時を経て、その真の価値がわかってきた。習慣性は限られた一部の人だけに認められているが、そのために苦痛を覚えている患者はいないし、慢性モルヒネ中毒の特徴的な症状は認められていない。」という物でした。
........さて、これは真実だったのか？
もしこれが本当なら、今現在でも知られる「麻薬」としてのヘロインは虚像となりますが........実際には1900年当時にはこのヘロインに対する医師達の認識は極めて「甘かった」というのが実際となります。と言うのは、ヘロインに対する当時の医者の認識は、「あくまでも鎮咳剤」という考えでして、向精神作用を求めも、そして期待も（そして予想も）していませんでした。このことからヘロインの持つ耽溺性に対しての研究が遅れます。また、「鎮咳薬」として用いられたヘロインですので基本的には内服となりますが、この場合は実はそれほど「麻薬」として深刻な問題を引き起こしませんでした。
では、何故20世紀に入ってヘロインは問題になったのか？
この原因は、実は前回も触れた「兵隊病」の一因となった、アレキサンダー・ウッドによる皮下注射器の発明が関与することとなります。
「皮下注射」には薬理上のメリットがあること。そして、同時にモルヒネの静脈注射を促し、そしてそれによる問題を引き起こしたことは前回触れました。このときはモルヒネだったのですが、やがて20世紀に入ると、今度はモルヒネではなく「鎮咳剤」であったヘロインがこれに代わるようになります。
ヘロインが静脈注射によって血中に入るとどうなるか？
ヘロインは構造上「アセチル基」という官能基をモルヒネに導入したものになるのですが、この結果として脳内への侵入がモルヒネよりも容易になります（化学をやっている人向けに言えば、「極性」を考えると良いでしょう）。このため、「ラッシュ」と呼ばれる、モルヒネよりも急速な多幸感を経験することとなります。この「ラッシュ」が知られるようになるとそれまでのモルヒネに代わり、ヘロインが乱用の主役へと変わっていきます。尚、当初の「内服」でヘロインを摂ると、脳への移行が遅くなる為に「ラッシュ」が訪れることはありませんでした。つまり、完全に「注射器のおかげ」でヘロインは「麻薬化」していきます（「使い方」で変わる良い例です）。
このような結果、ヘロインは徐々にその「麻薬」としての「真価」を発揮してくるようになり、同時にあれだけ叫ばれていた「耽溺性のない」と言う宣伝文句が誤りであったことも分かってきます。そして、更なる研究の結果として、耽溺性や依存性はモルヒネよりも強い事が判明し、ここに至って各国で厳しい規制が開始されます。
日本では、昭和十八年（戦争まっただ中）にヘロインの規制が行われます。
では、ヘロインはどういう薬理的な特性があるのか？
ヘロインの持つ「薬効」は基本的にはモルヒネと同じとなります。しかし、注目すべきは薬理活性と効果の発現までの時間でして、活性としてはモルヒネよりも強く約10倍と言われています。これらはモルヒネよりも脳内への侵入が早い、と言うことを考慮すればある程度の理解は得られるでしょうか？
使われ方としては効果がモルヒネと同じですし、薬理活性が強い（例えば鎮痛作用はモルヒネの約1.8倍）ので医療用として用いられるのではないか、と考えられたのですが、モルヒネよりも強い依存性と耽溺性を持つこと。そして、早く耐性を付けることが問題となります。また、モルヒネよりも効果が早く出る代わりに作用時間も短い為にますます乱用の「サイクル」が早くなるのが問題となりました（もちろん、これは密売人にとっては「ありがたい」ものですが）。これの事例はとしては、依存が形成されると２〜３時間毎に注射を打たないと禁断症状で悩まされる様になると言われています。
このため、最終的には医療用としてのヘロインの使用は放棄されます。が、乱用の方面では（もちろん注射器とセットで）広く使われることとなり、現在では主力ではありませんが（前回触れたように「ハイ」になるものが主力だから）、それでも広く使われているようです。
かくして、「英雄の薬」は「堕落」へと導くこととなります。
＃尚、ヘロインは注射器による摂取が多いですが、喫煙・鼻腔よりの吸入という方法もあるようです。
さて、ヘロインはこのように、「耽溺性のない薬」として発明され、結果として「モルヒネよりも厄介」な麻薬となりましたが.........しかし、このような「耽溺性のないモルヒネ（＝鎮痛・鎮静薬）」の探索はヘロインで終わる事はありません。実際には、様々な研究が行われ、そしてじつに様々な化合物が合成され、試験されていきます。このようにして合成された物質の中には、鎮痛・鎮静・鎮咳のいずれかの作用が確認されて医療に供されたりしたものもありますが、中には「モルヒネ、ヘロインよりも厄介」という飛んでもないものも見つかったり、発覚したりしまして舞台から去ったものも多く知られています。また、合成麻薬として使用（密造）されるものも見つかりました。
こう言ったものに、どういうものがあるか、と言うと........まぁ、非常にたくさんありまして簡単に触れてみますと、鎮痛作用が認められたレボルファノール（レボルファンとも）という物や、鎮咳作用のみを持つデキストルファンがあります。この両者は「右手と左手」の関係の構造を持ちますが、作用が異る、という面白い現象を示します。
他にもコデインの前駆物質であるテバインより合成されるエトルフィン、ブプレノルフィンという物もあります。これは、前者はモルヒネの1000倍以上の強度を持ちますが呼吸抑制作用も強く、人には使えない代物でして野生動物の麻酔銃に。ブプレノルフィンはモルヒネよりも25〜40倍強い鎮痛作用を持つためにガンの疼痛治療や心筋梗塞に用いられる薬品だったりします。面白いのはブプレノルフィンはエトルフィンの作用に拮抗しますので、両者併用して医療用に用いることもあるようです。
他にも、モルヒネの代替品としてドイツで第二次世界大戦中に合成された「メサドン」というものは、モルヒネと同程度の鎮痛作用を持ちながら依存性が弱く、禁断症状も弱いためにモルヒネ中毒の代替治療（モルヒネよりも毒性の弱い物質を使って、段階的に治療してく治療法）に用いられることもあります。
いくつか、構造を示しておきます。
さらに、こう言ったものの中には、更にいくつかの重要な物質があります。
いくつかの非麻薬化を狙った化合物の研究の中で、非常に面白い物質が見つかります。その化合物は第二次世界大戦中の1942年にアメリカで合成された「ナロルフィン」というものでして、モルヒネを元に構造をわずかに修飾した構造を持ちます。基本的にはモルヒネと同じなのですが、薬理を調べたところ小動物には認められないものの、人間には鎮痛効果を見出すことが分かります。同時に、ナロルフィンは麻薬中毒を起こさない事が判明。また、麻酔作用に拮抗するアンタゴニスト（その７３参照）としての役割が見出されます......が、この薬は残念ながら幻覚作用といった副作用を持つことも分かります。しかし、この化合物は「非麻薬」的でありながら鎮痛作用を持つ、と言うことで「方向性としては良いのでは？」という意味においてヒントをもたらした化合物でした。
＃専門的に言えば拮抗作用から「アンタゴニスト」であり、鎮痛作用を持つことから「アゴニスト」（その７３参照）でもある、と言う点が面白いのですが.......
また、1963年に、今度はデュポン社の研究室において、モルヒネの構造に若干の修飾を施した化合物が出来ます。この化合物は「ナロキソン」と呼ばれますが........この化合物は特に麻薬性を持たず、鎮痛も多幸感も引き起こさない化合物なのですが、面白いことにモルヒネやヘロインの作用と強力に拮抗するアンタゴニストとなります。この効果は知られるかぎりかなり強力でして、ヘロインの過量の為に呼吸中枢がやられて昏睡状態（急性中毒の例）の患者がいても、ナロキソンの静脈注射をすることで、数十秒以内にヘロインの効果（もちろん、モルヒネならモルヒネの効果）を打ち消し、患者を回復させる、という代物です。
この化合物は、現在は麻薬の急性中毒の患者に対する治療剤や、その他医療・研究用に用いられることとなります。
以下に両者の構造を示しておきます。
いずれも、モルヒネをベースとした化合物なのですが、「わずかな構造の修飾」で効果が「文字通りがらりと変わる」という、非常に面白いものとなっています。
この点は、化学物質の「構造」のわずかな違いと人体の「微妙な関係」を示しているのですが.........
さて、このようにアヘンより分離された「モルヒネ」の「兄弟達」とも言える化合物について今回は扱ってみました。ま、極めてたくさんの化合物がありますので、その中からいくつかピックアップをしたものを今回扱いましたけど.........
＃それだけでも個人的には面白いのですが。
これらの化合物のうち、戦後になると「何故モルヒネが人に効くのか？」という疑問が出てくると同時に活躍してくる物が出てきます。次回は、そのような化合物とその「何故効くのか」という話について触れてみようかと思います。
では、長くなりました。
今回は以上、と言うことで...........
一杯あるなぁ、と。
さて、今回の「からむこらむ」は如何だったでしょうか？
今回は前回の主役を張った「モルヒネ」に関し、その類縁体について触れてみました。これらは非常に多くありまして、出来ることならもっと触れてみたいのですが、流石に量が多いのと更なる専門に突っ込んでいく世界になりますのでやめておきましたけど........（実は、かなり専門的なのも書きそうになってやめたとか（爆）） まぁ、モルヒネの良くも悪くも「応用」の世界の話でした。「わずかな差」で麻薬になったり、薬になったり（中には身近なものもある）とするのが面白いところですが.......
ま、少しでも興味を持っていただければ嬉しいです。
さて、とにかくもモルヒネの兄弟達に触れたので、次回は「何故効くか」という点について触れてみようかと思います。とは言っても、その点は深くやると「なんじゃこりゃ」の世界に御案内、となりますので、軽く扱う事としますが.......
それでも結構あるんですけどね。
そう言うことで、今回は以上です。
御感想、お待ちしていますｍ（＿＿）ｍ
次回をお楽しみに.......
(2001/05/15記述)
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