からむこらむ
〜その１８９：不安の機構〜

まず最初に......

　こんにちは。今月、もとい今年も約１週間となりましたね。皆さま、如何お過ごしでしょうか？
　え〜、世間様では赤白服の白ヒゲおやじが走り回る事となるのでしょうが、管理人にとっては「青朱白玄」の４周年となっています。いやぁ、離合集散の激しいネット上では長い部類になってしまいました。ちょっと驚きです（笑）

　さて、今回のお話ですが、今回は不安に関する「小キャンペーン」のラストとしようかと思います。
　前回でベンゾジアゼピンとGABA受容体の話をしました。そして、これらの研究から不安に関する機構がある程度分かってくるようになります。今回はそういった事と、現状について簡単に触れてみようかと思います。
　それでは「不安の機構」の始まり始まり...........


　前回はベンゾジアゼピン受容体のGABAとの関係から、存在と位置、不安と関連するという話をしました。ついでに、受容体の「復習」の話もしましたけどね。
　では、前回の続きと行きましょう。

　さて、ベンゾジアゼピン受容体が同定されると、更に具体的にこの受容体への研究が進む事となります。
　そういった中で重要な事が分かります。それはバルビツール酸系の化合物、メプロバメート、アルコールといった鎮静催眠薬の作用機序の一部が解明した事です。前々回に書いたように、これらの薬物は全て同一の部位に作用する、と示唆されていましたが.........この解明はかなり大変な物でした。
　どういう事か？
　これらの薬物は実は受容体への結合力が弱く、しかも脳内での濃度が高くならないと作用が発現しない。こういう事から、今まで出たオピエートやその他精神に有効な薬剤で用いられた「低濃度で薬理作用を出す」タイプに用いられた手法が使えなくなります。こういった事から既存の手段以外での方法が色々と考える事となるのですが.......この突破口を開いたのがある薬剤でした。
　その薬剤は何か？
　ある分野にいない限り、まずなじみの無いと思われる薬剤に「痙攣薬」という物があります。これは言葉の通り痙攣を引き起こす物です。こういった薬剤の代表格にペンテトラゾールやピクロトキシン（ピクロチンとピクロトキシニンが1:1の混合物）があります。

　痙攣薬は研究者にどうヒントを与えたのか？
　これはバルビツール酸系の化合物などと痙攣薬が拮抗作用をもつ、という事がヒントになります。どういう事かというと、痙攣薬によって引き起こされた痙攣を、鎮静剤は効果的に抑える事が可能です。実際、鎮静剤は抗痙攣薬としても用いられるものがありまして、バルビツール酸系のフェノバルビタールは実際に抗痙攣薬として、てんかん発作を抑える為に用いられていました。つまり、痙攣薬の作用を鎮静薬等は邪魔をするという事になります。
　なら、これらは受容体で同じ結合部位を巡り、前回触れた様な「座席のとり合い」が起きているのではないか？
　こういった事もあり、研究者は放射性同位元素で標識した痙攣薬を用い、そしてこれが様々な鎮静剤を中心とする薬剤の存在かで、受容体との結合能力を調べました。つまり、受容体での「座席のとり合い」を調べた事になります。
　その結果、バルビツール酸系の化合物、メプロバメート、アルコールの鎮静催眠薬は痙攣薬と「座席のとり合い」が見られた、つまり同じ受容体の部位に結合する事が分かります。こういった事から、この受容体は鎮静薬-痙攣薬受容体と呼ばれることとなります。ただ、この受容体はベンゾジアゼピン類とは直接的な競合は見られませんでした。

　さて、バルビツール酸系の化合物、メプロバメート、アルコールはGABAの働きを増強する、というのは既に書きました。そして、ベンゾジアゼピンも同じようにGABAの働きの増強を行います。この事から、GABAとベンゾジアゼピン、鎮静薬-痙攣薬受容体とは何らかの関連性がある事は推測がされます。もっとも、鎮静薬-痙攣薬受容体にベンゾジアゼピン類は結合はしませんが、薬剤の働きとして見れば類似性は明確なものがありました。
　では、この事と受容体というものをどうやって考えれば良いか？
　この段階になると、様々な証拠から研究者達はかなり明確な「答え」を推測できるようになります。それは簡単でして、鎮静薬-痙攣薬受容体とベンゾジアゼピン受容体、そしてGABA受容体の三つが一つのタンパク質に存在しているだろう、という事です。更に、様々な特徴から、ベンゾジアゼピン受容体とGABA受容体が同一のサブユニット上に、鎮静薬-痙攣薬受容体が一つのサブユニット上に存在する、と考えられました。
　つまり、GABA-ベンゾジアゼピン-鎮静薬-痙攣薬受容体複合体というものが存在するのであろうと考えられることとなります。

　こうなると次にはその受容体複合体と働き、および薬剤はどういう関係があるのか、という点を調べることとなります。
　最初はこの問題の根幹となるGABAがどうやって神経伝達の抑制作用を持つのか、という事が調べられました。これは神経生理学者が調べまして、GABA受容体にGABAが作用すると塩化物イオン(Cl-)チャンネルを広げる、という事が理解されます。
　これはどういう事か、と言いますと......ま、ちょっと難しい部類になるんですが。シンプルに言えば、その７３で触れましたが、神経の伝達は「電気」の刺激で行われます。電気信号は「+」、つまり正に荷電する事で「送られ」ます。しかし、こういう状態に負に荷電したCl-が入ると？　つまり「+」が打ち消される事となります。よって、こうなると正に荷電させるのに手間（＝信号が発しにくい）となりまして、結果的に神経の伝達が「抑制」される事になる。
　つまり、GABA受容体は神経伝達を、Cl-を使って抑制をする為の機構という事となります。
　ただ、ここまでは分かったものの、実際にはGABA以外にベンゾジアゼピン、鎮静薬-痙攣薬の各受容体がこのCl-とどうやって関連していくのかが最初は分かりませんでした。つまり、これらはどう相互に関係していくのか？
　これはCl-と各部位の影響を調べる形で進展しまして、徐々に明らかになってきます。そして、更にはこの受容体複合体　　GABA受容体複合体の単離にも成功する事となります。これで研究者達の推測が裏付けられる事となりました。

　さて、ではこの複合体は神経の抑制に関与するわけですが、Cl-と各受容体との関係はどういう事になるのか？
　これは受容体複合体が分離されてから詳しく調べられました。詳しい物はいちいち挙げられないのですが、まとめてみると以下のような関係になります。

GABA受容体複合体と薬剤
GABA受容体ベンゾジアゼピン受容体鎮静薬-痙攣薬受容体Cl-チャンネルの開閉の強化
GABA
（アゴニスト）		アンタゴニストベンゾジアゼピン類
（アゴニスト）		アンタゴニスト鎮静薬痙攣薬
○×××××→開く(I)
高濃度で更に拡大
○×○×××→拡大する(II)
GABAの作用の強化
○××○××→開く
（GABAの作用の強化をしないだけ）
×○○×××→拡大しない
○×××○×→拡大する(III)
GABAの作用の強化
○××××○→拡大しない(IV)

　これを見ると大体の関係は分かるでしょうか？
　このような関係が調べられ、明らかになると、今まで知られていた現象により説明がつけられる事となります。つまりGABA受容体とGABA、更に今まで薬剤の関係はもちろん、ベンゾジアゼピンと鎮静薬の併用の危険性（危険なほどCl-チャンネルを拡大してしまう）も分かる事となります。


　さて、以上が不安とその薬剤に関する機構の話となるのですが。
　実はこの話はこれで一通り終わってしまいます。というのは理由がありまして、「不安」についても統合失調症や躁鬱病の様に実は完全な解明が出来ていません。というより、統合失調症や躁鬱病以上に良く分かっていない様に見えます。それゆえ、現在でも発展途上の研究といえます。また、最近は不安に関して、例えばPTSDといった様なものが注目されているものの、これらについて脳内での変化などの詳しい説明などはまださほど出来ていません。更に、例えばベンゾジアゼピンと鎮静薬でGABAの作用を増加するのが分かっても、何故効果に差が出てくる（片方は抗不安、もう片方は鎮静催眠薬となる）のかもそれほど明確になっていないのです。
　つまり、現状では文字通り「謎だらけ」の部分が多く、これからの発展が期待されている分野となっています。

　とは言っても、それだけで終わらせてはいけませんし、その後も判明した事がたくさんあります。
　一応、そういった事や書けなかったものなどや現状などを以下にまとめ的な物を書いておこうかと思います。
　と、以上が簡単ながら現状となります。
　躁鬱病などで触れた様に、こういうものは現在も不明な点は多くありまして、今後の脳の機構解明が待たれています。ただ、先程書いたように、実際には不安障害は機構の複雑さや社会的な問題もあるようで、統合失調症や躁鬱病ほど余り良く分かっていない、という所感を受けるものはあります。しかし、現在脳と神経の研究から急速にこの分野は発達していますし、昨今の「不安障害」を訴える人の増加から、必然的に不安に関する研究が注目され、進むと思われます。
　ま、もっともこういう「不安」が増える社会、というのも問題になる気もしますけどね。それを防ぐのが最も不安に悩む人を減らすのではないか、とも思えますが。
　科学も社会も関連が深い、という事はお忘れなく.........
＃人間が両者とも関係しますからね。


　さて、以上が「不安」とその薬、そして関連機構の研究の話と現状となっています。
　統合失調症や躁鬱病と違い、この障害は比較的かなり複雑で未知の部分が多い分野といえる物はあります。その為に、他の物と比べるとまだ「不明な点が多い」というのが現状です。もちろん、それに悩む人にそのようなものは関係はありませんが。ただ、今までに登場した薬剤は現在も使われているものがありますし、そして実際に活躍をしています。また、そこから得られた物から現在に繋がっているのは確かです。ですので、こういう部分の理解も「不安」をより深く理解するのには必要だと思われます。
　そして、今は新しい知見から色々と研究が進んでいます。
　そう遠くない将来に、おそらくかなりの不明な点は解決するものと思われますが........しかし、個人的な意見ですが。機構の解明や新薬の開発は重要です。ただ、最も重要なのは、先程書いたように「社会情勢」が少なからず関連するわけですから、そういう方面からの「解決」も十分に必要ではないかと思いますがね。
　そして、困った事にこういう点で統合失調症や躁鬱病ほどこの分野は整備がされているように見えません。一つの説明だけで一通り解決が出来るほど単純ではない、多種の要因（複雑な神経の関係、他の精神障害との関係）が関与することも原因だとは思いますが.........
　今後は、そういう面からの解決も十分に整備される必要があるのでしょうね。

　ということで長くなりましたがこれで不安についてのキャンペーンは終わりとすることにしましょう。
　それでは、今回は以上ということで。


・2003/01/12追記
　余談ながら。
　ベンゾジアゼピン類は抗不安薬・催眠薬としてここでは触れていますが、実際にはベンゾジアゼピンの類縁化合物は凝結に関する因子の阻害薬や、HIVの逆転写酵素（HIVの増殖に関連）の阻害薬にも用いられており、実際には幅広く活躍している薬剤となっています。
　一応、幅広く使われている、と言うことは覚えておいてもらえれば、と思います。



　これで終わりですな。

　さて、今回の「からむこらむ」は如何だったでしょうか？
　え〜、ちょっと半端に感じるかも知れませんが、以上が「不安」とそれに対する主な薬剤と機構、そして現状についての話です。ま、GABAに関してはこの研究がかなり貢献したりしたので、そういった部分まで詳しく触れておきましたが........ただ、それ以上という部分は結構「不明な点が多い」という物で、残念ながら「途上である」感が強いものとなっています。ですので、「明確な」物を期待された方には申し訳がないですが.......でも、どの医者も「これが」というのは言えないです。もちろん、専門では大分進んでいるとは思いますが、おそらくそれでも「決定的な何か」を出せるほどではないでしょう。理由は上に書いたように「関連する範囲が広い」というものですので........
　ま、これから大分発展するとは思いますけどね.........

　さて、そういうことで一つ終わりです。次回は今年最後の「からむこらむ」ですね。
　まぁ、とり合えず定番ですので。与太話でもしましょうか？

　そう言うことで、今回は以上です。
　御感想、お待ちしていますｍ（＿＿）ｍ

　次回をお楽しみに.......

(2002/12/24記述　2003/01/12追記)
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