からむこらむ
〜その１８８：不安の居所〜
まず最初に......
こんにちは。12月も半分をすぎましたが、皆様如何お過ごしでしょうか？
なんかあっという間の12月ですね。もう半分、という感覚なのですが........残りも飛ぶように過ぎていくのでしょうか？
さて、今回のお話ですが、今回も前回の続きといきましょう。
前回までで主な抗不安・鎮静催眠剤に触れ、そしてそれらの違いをヒントにこれら薬剤の機構、そして不安のメカニズムという物への研究が始まった、という話をしました。
今回は、そこから研究が発展していく事、そしてついでに受容体に関する「復習」の様な事をしようかと思います。
それでは「不安の居所」の始まり始まり...........
では、前回の続きと行きますか。
さて、アルコールやバルビツール酸誘導体、メプロバメート、ベンゾジアゼピン類がGABAの働きを強化する、と言うのは書きました。
では、これと不安との関係は？
突破口が開けるのは1977年の事でした。
この研究はスイスのバーゼルにある製薬会社であるロシュ社のハンス・モーラーと、デンマークの製薬企業フェロサン社のクラウス・ブレストラップとリチャード・スカイアースの二つのグループが独立して行い、発見したものでして、内容は脳内にベンゾジアゼピン受容体が存在する、という物でした。これはその１１９で触れたオピエート類や他の精神病に関連した神経伝達物質のケースと同じでして、ベンゾジアゼピンが強力かつ選択的な作用を持つ（＝他の物には結びつかず、専用の受容体を持つ可能性が高い）事がオピエート類と共通している、と言う事でこれらで使った手法をそのままベンゾジアゼピン類に持ち込んでみたことから始まります。
彼らは放射性同位元素で標識（その１１９参照）した放射性ジアゼパムを用意し、これを脳の膜成分（ここに受容体があれば結合する事になる）と混合させます。そして、脳の膜成分に残る放射性ジアゼパムを測定した結果、膜にジアゼパムがあり、しかも選択的に結合している部位がある事が確認されました。
ここまで来れば、後はそのジアゼパムが膜のどこに結合するかを調べ、そしてその部位が脳内で何を司っているのかを探索すれば良い。ということで、さまざまな研究 その１１９で触れた様な手法（ベンゾジアゼピン類と放射性ジアゼパムを用いて結合の強さを見るなど）などを使って最終的にベンゾジアゼピン類の作用と関連する特定の部位を突き止めようとします。
では、このベンゾジアゼピン受容体は一体何をするのか？
実は調べられたものの、ベンゾジアゼピン自体は脳内では 今現在に至るまで 見つかっていません。と言う事は、ベンゾジアゼピン受容体は実際には別の神経伝達物質の受容体であろう、と考えられます。では、それに該当するものは何なのか？ あるいは実はベンゾジアゼピン類に類似した脳内神経伝達物質が存在するのか？
この疑問の解決の為、当時知られていた神経伝達物質とベンゾジアゼピン受容体との関係が調べられます。が、どうも結合するようなものが無い。
はて？
そんな中、1978年にアメリカの米国立精神医学研究所のジョン・トールマンは一つの発見をします。それは、放射性ジアゼパムを用いた実験で、ベンゾジアゼピン受容体と結合する伝達物質は見つからなかったものの、神経伝達物質のGABAがあるとこれらの部位に顕著な効果を及ぼす、と言うものでした。
さて、ここで少し物質と受容体のおさらいの様なものを簡単にしてみましょう。
その６９で触れた通り、ホルモンや神経伝達物質と、それが結合する受容体と言うものは「鍵と鍵穴」の関係にあります。一般に言われる単純化した説明では、受容体の特定部位 結合部位（サイト＝鍵穴）に対応した伝達物質（＝鍵）が結合することで受容体のチャンネル（＝扉）の部分が開き、そしてこのチャンネルを通じて内外の物質のやり取り 例えば細胞膜にある受容体を通じて、細胞内外で物質のやり取りなど が行われる事となります。
上の図は簡略化されていますが、受容体は「サブユニット」と言う「パーツ」がいくつか組み合わされた様な構成がされています。
上図では４つのサブユニットより成っていますが、今までで最も良く出ているアセチルコリン受容体(AChR)なら５つのサブユニットによって構成され、その姿は「ピーマン」によく似たものです。チャンネルが開くと、その「ピーマン」の真ん中が「開く」様になっています。少し具体性を持たせた図で表すと以下のようになります。
AChRは二つのαとβ、γ、δの５つのサブユニットで構成されまして、αには図の通りアセチルコリン(ACh)の結合する部位（サイト）があります。このAChがそれぞれのサイトに（つまり二つ）結合するとチャンネルが開きます。
尚、受容体に結合している伝達物質を分離すればこのチャンネルは自然に閉じてしまいます。
こういった伝達物質は生体ではかなりの数が知られています。おそらく未知のものもまだたくさんあると思いますが、神経以外も含めれば確実に百種類以上（でも少ないか）は知られているでしょう。「からむこらむ」の物で挙げれば、今まで触れたセロトニンやノルアドレナリン、ドーパミンもそうですし、エンケファリンといった神経伝達物質。あるいはホルモンもそういったものの一つになります。
ただ、その７３の最後で触れたように、伝達物質の「真似」をする「アゴニスト」（とは言っても、伝達物質その物も含まれますが）があれば、それを邪魔してしまう「アンタゴニスト」もあります。この一例を図で示すと.......
先程と同じ形で説明すれば、アゴニストは「鍵穴に差し込むことが出来」る上、更に「回転させて扉（＝チャンネル）を開ける」事も出来ます。アンタゴニストは「鍵穴に差し込んだだけ」で「回転はできない」為に扉を開く事は出来ません。ただ、鍵穴に差し込まれたままですのでアゴニストはアンタゴニストがこの場を離れない限りは差し込む事は出来ません。ま、単純に「蓋をした」わけですがそれで十分に「妨害をしている」事になります。
今までの、特に頻出しているAChRの例で言えば、アゴニストはムスカリンがこの例です。つまり、ムスカリンはAChになりすましてAChRと結合が出来、そしてAChが結合した事と同じ事を引き起こす事が出来ます。ただ、AChは分解酵素であるアセチルコリンエステラーゼ(AChE)が必要に応じて分解して「鍵穴から鍵を抜く（＝チャンネルは閉じる）」わけですが、この酵素はムスカリンには対応していない為、ムスカリンは自然に離れるまで結合してチャンネルを開きっぱなしにします。よって、これは量が多いと神経伝達のかく乱を引き起こして害を及ぼすので、毒になりえます。他にもタバコの成分「ニコチン」も同じくAChのアゴニストです。
もっとも、AChRもムスカリン性とニコチン性があるというのは「その７３」で触れた通りで、ムスカリン性にはAChはもちろん、ムスカリンが結合できますがニコチンは結合できません。その逆も然りです。ですので、神経の物によって「結合部位には差がある（＝鍵穴の周囲の形が違う）」＝「アゴニスト／アンタゴニストになったりならないこともある（受容体周辺の構造で差し込めたり差し込めなかったりする）」事になります。この様な受容体の種類を「サブタイプ（亜型）」と呼んでいます。
尚、その８５などで触れたフィゾスチグミンなどは分解酵素を邪魔するだけですので、別にこういうものは「アゴニスト」ではありません。ただ、結果としては伝達物質以外のアゴニストが結合したのと同じ作用をもたらしますが。
一方、アンタゴニストは「鍵穴の上に蓋」をして「扉を開けさせない」わけですから、これはこれで正常な神経伝達のかく乱を引き起こします。この例にはAChRでクラーレ、ドーパミン受容体で統合失調症絡みで出てきたクロルプロマジンといったものがありまして、「半端に結合して蓋」をしてしまう為に「解錠」を邪魔する事となります。もっとも、こういうタイプだけでなく、チャンネルの真上に「覆いかぶさって」ふさいでしまう物もあります（フグ毒テトロドトキシンなど：これは軸索のナトリウムイオン(Na+)チャンネルに作用し、受容体とは少し違いますが）。
ま、これは一応「基本的」な部分を書いている、と言うことで了解して下さい。
＃細かくやると厄介な説明が更に入りますので。
＃第二次メッセンジャーとか細胞の話まで具体的に踏み込むと収拾がつきません(^^;
あぁ、そうそう。ムスカリンと同じ話で出したムシモールはGABAのアゴニストです。また、GABAはGABA-T（GABA transaminase：ギャバ トランスアミナーゼ）という酵素により分解され、除かれます。
尚、ここら辺はちょっと難しいもの感じるかも知れません。が、しかしこの概念は受容体のみならず、酵素といった他のものにも極めて幅広く適用できるものです。ですので、一つの例を知ればかなり応用範囲が広がるものだったりします。
ところで、酵素や受容体はタンパク質で出来ていますので、アミノ酸がずらりと並んで折り畳まれたものが正体です。この配列は遺伝子から知る事が出来ます。ですので、その情報（＝DNAの配列）が得られれば（といっても「一から」では少し大変ですが：専門的にはcDNAやmRNAからとるのでしょうけど）、タンパク質の立体構造（＝連なっているアミノ酸の「折り畳み」）はコンピューターなどで計算することで、ある程度は三次元の具体像を推測する事が出来ます。と言う事で、今後のバイテクとコンピューターの発達はこういった事を促進し、より深く、例えば「○○が受容体のこの部分に結合する事でアゴニスト／アンタゴニストになる」という情報を得られる事が期待できます。
だから何、って？
疾患などにおいて、その要因にはタンパク質が深く関係していることが多くあり（水を除いて生体では最も多いですし）、当然ながら酵素や受容体も関与します。ということで、もしタンパク質に関する情報が詳しく分かれば、結合部位の構造などから理想的な薬剤のデザインをする事が可能です。つまり、受容体で言えば「こういう構造の物質なら、上手い事アゴニスト／アンタゴニストになる」と言う事が理解される事となります。つまり「より副作用の少ない構造を持ち、かつアゴニスト／アンタゴニストとして理想的な”鍵”の形状を持つ薬剤」が作れるわけです。
ただし、これはあくまでも「一例」ですので、「それだけ」とは思って欲しくないですが。タンパク質は生体内で極めて広く関係している、というより多すぎてまだまだこれからの分野ですので。抗原抗体反応や脳内での話などもこういう研究は関連しますので、本当に幅が広いといえますが........
＃ただ、時間と金をかければ終わってしまう部分が結構ある分野でもありますけど。
＃尚、ごく最近のマウスとヒトの遺伝子の研究結果から、全体の約52%の遺伝子がタンパク質の関与であるらしい事が判明しました。
尚、伝達物質の結合でチャンネルが開くと言うのは面白いものでして、タンパク質の構造が結合部位に結合した伝達物質によって変化を引き起こし、チャンネルが開く様に「変形」します。これは非常に精密でして、「特定の物質が特定の部位にきたら変形する」と言うのはある意味「自然の神秘」とも言えるものとなっています。これ、文字で書くとピンときませんが、厳密には分子と受容体の間で結合や立体構造、電子的なやり取りなどが緻密に関与しているわけで、進化でそういうようなメカニズムを作った、と言うのはかなり驚くべきものと言えるのですが..........
ここで、話を戻しましょう。
ベンゾジアゼピン受容体と結合する神経伝達物質がない、と言うのは簡単に分かります。と言うのは、もしそういう伝達物質があれば、ベンゾジアゼピンと受容体との結合に競合関係が発生する事となります。ですから、最初にベンゾジアゼピン類と受容体を結合させておき、その状態でこの受容体と結合すると思われる伝達物質が存在すれば？
そうすると、その受容体の結合部位を巡ってベンゾジアゼピン類とその伝達物資との間で「座席の奪い合い」が生じます。これは、その部位との結合の親和性（しやすさ）で左右されます。図で説明すると以下のようになります。
放射性のジアゼパムを用意して受容体に結合させ、その時の放射能の強さを「100」としましょう(I)。そしてそこに結合する放射性ではない神経伝達物質を送り込んで「座席争い」をさせます。その結果、放射能の強さが「100未満」に「減少」していれば、その分の神経伝達物質が受容体と結合している、と言う事になります(II)。しかし、トールマンの報告ではかなりの神経伝達物質を調べたが、変化がなかったとなっていました。つまり、この例えならばどうやっても「100」のまま減少しなかった、と言う事になります。
しかし、トールマンは別のものを発見しました。
それはどういう事かというと、このベンゾジアゼピン受容体においては、神経伝達物質のGABAがあるとジアゼパムの結合をより促すと言うものでした。これはつまり、GABAを用いると、膜に結合した放射性ジアゼパムの数は減るどころか、逆にジアゼパムの結合を促進させるというものでした。別の研究グループは更にGABA受容体を直接調べて、ジアゼパムがこの受容体に対してGABAの結合を促進すると言う事も発見します。
つまり、「ジアゼパム（＝ベンゾジアゼピン類）があるとGABAの結合が促進」され、一方で「GABAがあるとジアゼパムの結合が促進される」と言うものでした。
と言う事は、ジアゼパムとGABAは「座席の奪い合い」はせずに受容体に一斉に結合する事が出来る、という事になります。そして、それは上にあるモデルでは説明できない........と言う事はどういう事か？
その答えは簡単でして、実は１つの巨大なタンパク質の上にそれぞれの結合部位がある、と言う事でした。
これ、ピンと来ないかも知れませんが、もし受容体に「一つだけ」しか結合できないようになっていれば、先の様な競合関係になり、ベンゾジアゼピンとGABAが「どちらかを排除」しようとするはずです。が、それがない、という事は単純に、二つの異なる物質が結合出来る様になっている、という事になります。そして、お互いに結合の促進を行うという事が説明が出来ます。
ちなみに、こういう事は受容体や酵素、免疫関連といったタンパク質で広く行われている事が現在は知られています。
＃ついでに、水溶性ビタミンなどが酵素に結合して、初めてまともに「酵素」として動くとかあります：これ故、そのようにさせる物を「補酵素」と呼んだりしますが。
もっとも、こういった「協力」的な関係だけではなく、お互いを「邪魔し合う」物なども存在しています。これは単純に互いの制御による「コントロール」が出来る、という物で生体のコントロールに非常に重要な役割を持っています。
ま、学生さんだとここら辺は、特に酵素で散々やらされる部分ですが........
＃酵素の阻害形式とVmaxの関係やもろもろと.......テストで出しやすい部分だったりしますけど。
その後の研究で、GABA受容体が同定されるようになると、この事は確認されるようになります。
つまり、GABA受容体とベンゾジアゼピン受容体が、同一の大きなタンパク質の上にそれぞれ存在している事が分かるようになります。更にベンゾジアゼピン類はGABAの作用を促進し、GABAの働きである「神経抑制」の作用を増強する事、つまり相互に影響を与える関係である事も理解される様になります。
この事から、GABA、ベンゾジアゼピン類のお互いの関連がほぼ確定される事となりました。
さて、ではこの様な受容体は脳のどこにあるのか？
オピエートの様に放射性ベンゾジアゼピン類を用いて積極的に調べられた結果、その受容体の位置が大分分かるようになります。これは大脳辺縁系として知られる部分 つまり情動行動の調節を行う部分に集中している事も分かります。
ここで注意ですが、この大脳辺縁系は、今までに語ったキャンペーンの内容、つまり「統合失調症（精神分裂病）」と治療薬、「躁鬱病」と治療薬、そして「興奮薬」のいずれにも関連しているところです。これは重要な共通点でして、今まで説明したドーパミン、ノルアドレナリン、セロトニンというものはこの部分に高密度に受容体＝作動性神経があり、そしていずれもが情動に関連しているものでした。つまり、ここが「心」の重要な部分であり、そしてGABA-ベンゾジアゼピン受容体もこの部分にある、という事です。
もっとも、大脳辺縁系も様々な構造体によって構成されている上、受容体もその中であったり無かったりしますけれどもね。ただ、大脳辺縁系にこれら情緒に関与する物質が存在し、それの量やもろもろの要因で情緒に障害を持つ、というのは極めて重要な事になります。
話を戻しましょう。
この受容体は詳しく調べられた結果、大脳辺縁系の視床や視床下部、海馬、嗅球、赤核、脳下垂体に扁桃体、嗅球や中脳被蓋といった部分に高密度に存在している事が確認されます。
この様な中で抗不安に関連するのはどこか？
過去のいくつかの実験でその部分の示唆はされました。それはネコを使った実験でして、扁桃体を操作すると行動に対して沈静化を認めた実験がありました。そして、ベンゾジアゼピン受容体は扁桃体にもちゃんとある。こういう事から、ベンゾジアゼピンの抗不安効果は扁桃体やそれと関係する辺縁系構造に密集している部分が関連するだろうと考えられる事となります。更に調査の結果、大脳皮質全体にも広くこの受容体が存在している事が分かります。これのなかにも集中的に受容体が存在している部分もありますので、ベンゾジアゼピンの効果はそういう部分にも関連あるだろうと考えられます。
では、「不安」はこの受容体と本当に関連しているのか？
ベンゾジアゼピン受容体が分布しているところは、少なくとも情動に関連して調節をする所と考える事が出来ます。それは生体が本来的に持つ機構であり、不安状態ではこの機構が働いて、脳内に変化を起こしていると考えられます。つまりこれはそういったところに「不安調節の機構」が存在しているという事になります。
この事は研究から支持されていまして、面白い事に「不安を引き起こす薬剤」というものがあり、これで確認がされました。
これ、どういうものかというと、カルボリン(carboline)類という物質があります。代表的なものはβ-カルボリンなどを骨格とする物質なのですが、こういった物質の中にはベンゾジアゼピン受容体に結合するものが知られています。そして、興味深い事にこういったものを正常な人にこれを投与すると、彼らは激しい不安と恐怖を引き起こします。つまり、「不安を引き起こす薬剤」が存在するという事になります。
この事は、ある種のカルボリンによってベンゾジアゼピン受容体が刺激され、その結果不安を引き起こし、そしてベンゾジアゼピンはこれを調節して不安を緩和するもの、という事になります。
こういった事から、ベンゾジアゼピン受容体は不安が生まれたり、それを緩和したりと「不安に関連している」、と言うことになります。
＃余談ながら、他のβ-カルボリン系の化合物は精神に作用するものが結構あり、ソーマの話で出てきた「ハルミン」はその一つです。
さて、この後についに受容体の正体が分かり、薬物と不安の関係がまた進展する事となるのですが.........
長くなりました。この先は次回に持ち越す事としましょう。
そういうわけで今回は以上、という事にしましょう。
さて、今回の「からむこらむ」は如何だったでしょうか？
今回はベンゾジアゼピンやGABAの受容体について、ついでに受容体に関する「復習」の様なものがメインになりましたが、それらの話をしてみました。ま、受容体の話に関して長々とやっているのは、一つは文字通り「復習」の様なものですがね(^^; ついでに、図版も入れたのである程度の理解の手伝いに、という事も意識しています。
.......ま、このシリーズも長くなりましたので。こういうのはちょくちょく入れないとなぁ、と言うのもあるのですが。どうですかね？
ま、ただベンゾジアゼピン類とGABAの受容体が脳内にある事、そしてその場所が大脳辺縁系であり、ここが他の精神障害などとも繋がっている、というのは頭に入れておいて欲しいものです。後者は特に「情動の場所」を示すという事でもありますから。こういう事で「共通」している、というのも頭に入れておいてもらわないと、「大キャンペーン」としている意味が無いですからね。
さて、そして次回ですが........
え〜、次回で不安に関するキャンペーンは終わりとなる予定です。ま、薬剤の作用機構と現在の話などをしてまとめる事としましょう。
そう言うことで、今回は以上です。
御感想、お待ちしていますｍ（＿＿）ｍ
次回をお楽しみに.......
(2002/12/17記述)
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