からむこらむ
〜その２０２：ルーシーとダイヤ〜

まず最初に......

　こんにちは。５月に突入していますが、皆様如何お過ごしでしょうか？
　いやぁ、何やら初夏の陽気が続いていますが。五月病になりやすかったり体がへばりやすい時期ですので、色々と気をつけたいものですが。

　さて、今回のお話ですが。
　前回までにメスカリンにシロシビン、そしてLSDと言った薬剤について触れてきました。ただ、これらはあくまでも歴史や概要のみでして、幻覚剤全体と言う話ではありません。
　今回は、こういった点について触れ、そしてそのメカニズムの解明の研究のさわりを紹介しようと思います。
　それでは「ルーシーとダイヤ」の始まり始まり...........


Picture yourself in a boat on a river,
With tangerine trees and marmalade skies
Somebody calls you, you answer quite slowly,
A girl with kaleidoscope eyes.
Cellophane flowers of yellow and green,
Towering over your head.
Look for the girl with the sun in her eyes,
And she's gone.
Lucy in the sky with diamonds.
Follow her down to a bridge by a fountain
Where rocking horse people eat marshmellow pies,
Everyone smiles as you drift past the flowers,
That grow so incredibly high.
Newpaper taxis appear on the shore,
Waiting to take you away.
Climb in the back with your head in the clouds,
And you're gone.
Lucy in the sky with diamonds,
Picture yourself on a train in a station,
With plasticine porters with looking glass ties,
Suddenly someone is there at the turnstyle,
The girl with the kaleidoscope eyes.
　　　　　　("Lucy in the sky with diamond"/The Beetles)

　さて、前回、前々回と代表的な幻覚剤について触れました。
　薬剤ごとに詳しい話をしましたが、しかし今では多数の幻覚剤が知られています。とても一つずつ説明は出来ませんので、これ以上の薬剤毎の詳しい説明はせず、今回はその種類や、内容、機構などについて触れる事にしましょう。


　幻覚剤にはいくつか種類があります。
　分類方法によって異なりますが、一つの方法は化合物の出自です。これは大きく分ければ二つでして、一つは天然物、もう一つは合成によって得られる物です。しかし、実際には天然物であってもそこから発展して合成された物もありますし、実際にはそういう物が一般的に用いられる幻覚剤となっています。
　そういう意味では、化学構造から分類していくのが分類としては最も適切な物で、実際にそういう分類を多く見かけます。

　さて、実際にいくつかその例を示すとしましょう。
　いくつかの幻覚剤はメスカリンより発展しました。もともとメスカリンはそれほど強い薬剤ではなく、作用の発現には数百mgの摂取が必要となります。が、ここまでの量だと消化器に影響を与える。そう言った事から、ダウ・ケミカル(Dow chemical)のアレキサンダー・シュルギン(Shulgim)により、1960年代にこの分子の構造を修飾し、より効力を強める為の研究が行われていました。
　ま、やや専門的ですがメスカリンの構造に注目したシュルギンは、窒素の隣の炭素にメチル基(-CH3) を付けてみます。実はこれ、アンフェタミンと類似した構造になるのですが.....TMA（3,4,5-トリメトキシアンフェタミン）と呼ばれるこの化合物は、メスカリンよりも効力の高い物でした。
＃専門注：TMAが効力を増す理由としては、メスカリンの代謝が酵素による脱アミン反応（その１５６等は参考になるか）になるものの、メチル基の付加によってこの反応が妨害される為とされます。

　シュルギンは更にこのアンフェタミン様の化合物（メトキシアンフェタミン）をベースに研究を進めていきます。
　彼は次にベンゼン環（「亀の甲」部分）のメトキシ基(CH3O-)の位置に注目し、この位置や官能基を変えた物をいくつか合成して効力を確かめています（合成の経験者は分かる通り、それで大きく作用が変わる事があります）。そう言った中から、やがて「DOM（またはSTP）」と呼ばれる2,5-ジメトキシ-4-メチルアンフェタミンや、「DOET」と呼ばれる2,5-ジメトキシ-4-エチルアンフェタミン、そして「MDMA」、通称「エクスタシー」とも呼ばれる3,4-メチレンジオキシ-N-メチルアンフェタミンなどが合成されます。

　これらの作用はメスカリンとは異なるケースがありました。
　例えば、DOETは幻覚剤のもつ「精神病的な知覚の歪み」をあまり感じさせず、自我意識を強化する様であると研究報告が出ています。が、やはり有害な物もありまして、特にMDMAは1980年代以降密造されて「ドラッグ」類の代表格となります。この幻覚剤は自我意識を強め、同時に多幸感を生じるとされており、更に精神療法に使えると言う考えの元に一部の精神科医が違法に使用しているなど問題を起こします。
　ま、ある程度具体的な物は後述する事にしまして、先に進めましょう。

　こういったアンフェタミン様の構造を持つ幻覚剤は他にも作られる事となります。
　いくつか代表格を挙げておきますと........シュルギンによって合成された「2CB(2C-B)」と呼ばれる4-ブロモ-2,5-ジメトキシフェネチルアミンや、これをベースにした「DOB」と呼ばれる2,5-ジメトキシ-4-ブロモアンフェタミン。更に麻酔薬として開発されながら、患者が術後に精神錯乱状態になったと言う経緯のあるフェンシクリジン(PCP)と言った物などがあります。

　ま、他に挙げても意味はそう無いので取りあえずこの程度にしますが。
　有機化学をやっている人は大体分かるでしょうが、構造にはいずれも類似性がありまして、名称に「アンフェタミン」といった名称があるように、アンフェタミンが一つの「骨格」となっている物が多くあるといえます。

　こういった合成物がある一方、天然の物ではアンフェタミン類と言う物は知られていません。もちろん、アンフェタミンその物は天然には存在していないからですが。それよりは天然物では「インドール環」と言う構造を持った物が多く存在しています（その７８にインドールの構造）。
　例えば、前々回に触れたシロシンやシロシビン、または麦角アルカロイドの基本骨格であるリゼルグ酸はこのインドール環を構造中に含んでいます。
　更に天然にはLSDは存在していませんが、類似の化合物としてリゼルグ酸アミドと言う化合物が存在しています。この化合物はその９７でも触れたエルギンのことで、リゼルグ酸の誘導体としてヒルガオ科の植物の種子などに存在し、メスカリンなどと同じく宗教儀式に用いられていた事が知られています。
　もっとも、天然ではそんなに種類があるわけではなく、代表格としてはメスカリンやシロシン、シロシビン程度。あるいはリゼルグ酸誘導体と言った物が具体的に挙げられる程度で、人工合成の物よりはあまり語られないといえるでしょうか。


　さて、ではこういった幻覚剤はどういう作用を引き起こすのか？
　幻覚剤によって生じる幻覚、と言う物は薬剤の種類によって異なる事が知られています。これは服用した際の作用の問題もありますが、例えば前述したDOETの様に自我意識を強める傾向が強い物があるかと思えば、LSDのケースで前回ホフマンが報告したような極く少量で極彩色の幻覚を見る事があるようです。
　いちいち書いていられませんので、基本的な情報を示す事としましょう。
　幻覚剤を服用すると、すべての感覚に異常をきたします。特に視覚や聴覚に異常をきたしまして、幻視、幻聴と言った物を生じさせます。そして、時間と空間の感覚を喪失して「自分がどこにいて、今がいつなのか」と言った感覚は喪失するとされます。更に特徴的なのは受動的で暗示にかかりやすくなる、と言う特徴もあります。
　この中で「暗示にかかりやすくなる」という点は宗教儀式においては重要となります。つまり、宗教儀式において「神を見る」「神が乗り移る」「自分が○○の化身になる」云々という様な「体験」はこの暗示による物が大きいとされており、幻覚作用を持つ植物を摂取する前の「儀式」はそう言った暗示にかけるための作業、と言う見方も出来るようです。
　ここら辺は更に物騒な話もあり、暗示をかける為に幻覚剤を利用したり、また他者と自分との境界をなくす作用などと相まって、メスカリンや2C-Bなどは自白剤として用いられる事もあるようです（よって軍の研究で使われたりもする）。
　ま、とにかくも知覚を歪めるのは大きな特徴です。
　こういう部分は非常に重要で、幻覚剤の「認知」「概念」を歪める効果は、今まで紹介した精神に働く薬剤とは一線を画すものであると言えます。

　ただ、基本的に幻覚剤の作用は周囲のムードや本人の体調によって大きく変化すると言われます。
　例えば、辛い嫌な思いをしている時に服用すればそれを助長する様な幻覚を見るといった「バッドトリップ」を体験したり、またその逆の「グッドトリップ」を体験するケースも起こる事となります。

　もう少し具体的な物を挙げると.......中毒者などによる験談は様々に紹介されていますが。
　基本的にはホフマンのLSD体験のように、目に入る物すべての色が鮮やかで極彩色になったり、人の顔が異常に見えるなどします。また「音が見える」と言った体験、更には「音に色が付いている」「文字に色が付く」と言ったいわゆる「共感覚」と言う体験をします。他にも大きな恐怖を感じたり、自らを「偉大」と思い込んで尊大な振る舞いをするといった妄想の症状も知られます。また躁うつ状態が激しく入れ替わったり、多幸感や興奮、確信といったものが増強されるとされます。
　こうしてみると、統合失調症様の症状に＋αしたような体験をする、と言うようにも見えますが.........
　更に特徴的なのは、自我の意識に変化を来たして「自己と非自己の境界」が崩壊し、例えば「宇宙と一体となった感覚」というものを得ると言う体験者の話もあります。こういった体験はいわゆる「自己の超越」と「悟り」が得られる、と言う事でLSDやメスカリンを「即成の禅」（「東洋の神秘」だそうで）の境地に至れる薬として信奉者がいたりするようです。

　しかし、言葉を尽くしてもなかなか分かりにくい物があるかもしれません。
　実際にそう言ったサイケデリック体験がサイケデリック芸術として形になっていますので、その一端はそういう物を見ればある程度理解できる（？）かもしれません。その具体的な例の一つは、今回の最初に提示した、The Beetlesの"Lucy in the sky with diamond"でして、この歌詞の内容はLSDといった薬物によるサイケデリック体験である、と言われています。
　実際、歌詞を見れば一般に言われるサイケデリック体験の内容と合致する物があります。
　尚、「サイケデリック(psychedelic)」とは精神科医ハンフリー・オズモンドによって作られた言葉でして、LSD等薬剤に対して「精神を豊かにして見識を広げる」と言った名称を探し、その結果「精神を表明する」「霊が見える」と言う事で名付けられたものです。

　さて、こういった幻覚剤はやはり害の側面が強くあり、非常に問題を起こしやすい物質といえます。
　例えば、幻覚による精神錯乱はかなり問題がありまして、例えば幻視・幻聴によって「誰かが自分を殺そうとしている」「誰かが○○を殺せと命じた」、あるいは「隣に化け物がいて」と言う事で殺人に発展するケース、あるいはバッドトリップから鬱症状に陥って自殺するケースが起こる事となります。更に代表的なものとして「空が飛べる」と思ってビルから飛び降りているケースも良く知られます。他にも知覚の異常から異常行動を起こす事（突然の恐慌感を覚える事がある）もありますし、また人格の喪失を起こす事もあります。
　更に人や薬剤、その量によっては幻覚と妄想などから精神錯乱状態に陥り、そのまま「帰ってこない」というトリップを体験する人もいます。こういったトリップを「ワンウェイトリップ」と呼び、社会復帰は困難です。ここまで行かないにしても、使用前と後で「人物が変わってしまう」ケースも知られています。
＃薬物由来の精神病、と言う事です。
　他にも興奮薬の話で触れたフラッシュバックと言った症状を引き起こす事も知られており、神経の損傷を引き起こしている可能性が高く、大分問題があるといえますが.......
　取りあえず、以下に簡単にまとめておきます。

代表的な幻覚剤の種類と基本的な作用
種類天然メスカリン　シロシビン　シロシン
リゼルグ酸アミド　LSD（半合成）
合成アンフェタミン類
（メトキシアンフェタミン）		TMA　DOM(STP)　DOET　MDMA（エクスタシー）
2CB　DOB
その他PCP
作用知覚異常（幻視、幻覚、幻聴、幻触、幻味など）　知覚過敏
共感覚（音が見える、音に色が付くなど）　時間感覚の喪失
多幸感　興奮　確信　離人感　自閉症　受動性増加　暗示感受性増加　妄想
自己と非自己の境界が薄れ、喪失する（「宇宙との一体化」「即成の禅」）
基本的に雰囲気や性格に左右される
弊害精神病様相を示し、精神異常状態で問題を起こす
精神病状態のまま復帰しない、あるいは障害が残る
フラッシュバック
暗示にかかりやすい　突然の恐慌感に襲われ錯乱状態に
人格の解体・崩壊

　尚、作用の強さは色々と言われていますが。
　最強とされるのがLSDで、わずか50μg（1gの1/20,000：１円玉の２万分の１の重さ）で幻覚作用を発現すると言われています（ホフマンの服用量はこの５倍だった事になる）。他は物によって違いますが、概ね数mg〜300mg程度となっていますので、いかにLSDが強力な薬剤であるか分かると思います。
　また、LSDは精神的依存性はあるようですが、身体的依存性はないとされています。もっとも、耐性は生じますし、また他の薬剤と同じで結局デメリットは多数存在しています。
　どっちにしても使うものではないですが.........


　このような幻覚剤ですが........では、その作用機構は一体どうなのか？
　これについての研究は、幻覚剤の構造と脳内の神経伝達物質との構造の類似点が指摘される事によって始まりました。

　幻覚剤の構造はよく見ると神経伝達物質と構造が類似しています。
　何に似ているのか？
　実はこれは今まで触れた、統合失調症、躁鬱病、興奮薬に関連した三つの神経伝達物質である、ドーパミン、ノルアドレナリン、セロトニン（5-ヒドロキシトリプタミン：5-HT）と言った物と構造に類似する点があります。

　ま、有機化学の素養が要求される部分はありますが。
　ただ、先程も書いたようにアンフェタミンとメスカリンの誘導体は構造の類似性や、ドーパミンやノルアドレナリンとの構造の類似性は注目されました。しかし、実はこれらはセロトニンとも構造が似てもいます（この点はやや専門的視点が必要かもしれません）。LSDも各物質と類似しているものの、特にセロトニンとの共通性がある。
　やがて、様々な証拠からドーパミンとセロトニンのどちらか、あるいは両者が幻覚剤に関与するのではないかと強く疑われるようになります。一応、簡単にLSDの例を書いておきますと、以下のようになります。

　そして、シロシン、シロシビンの構造やLSDの例などからセロトニンが特に原因と考えられるようになります。

　では、実際どうなのか？
　1953年、イギリスの薬理学者であるジョン・ガダムは、子宮にあるセロトニン受容体に注目をします。ここにセロトニンが存在していると子宮は収縮をする（麦角の話と構造を考えるとこれは興味深いです）のですが、LSDをここに存在させるとセロトニンの子宮への作用を遮断する事（つまりアンタゴニスト）を見つけます。この結果、当時詳細は不明ではあるものの、「おそらく脳でも同じ事が起こるのではないか」と仮定し、「LSDは脳でセロトニン受容体を遮断してサイケデリック作用を起こす」と仮説を立てます。
　この仮説を検証した研究者たちは、様々な方法で調べました。
　しかし、LSDに似た2-ブロモLSDを合成し、これが子宮でセロトニンをLSDより遮断するものの、人に投与しても幻覚作用が起きない、と言う事が分かります。更に、もし仮説が正しければメスカリンも子宮でLSDと同じ作用を出しても（幻覚作用で共通）良いはずなのに、実際にはここではセロトニンと拮抗しない。
　結局、この仮説はお流れになります。

　この問題は、脳内におけるノルアドレナリン、ドーパミン、セロトニンのニューロンの分布が分かると進むようになります。
　1960年代にスウェーデンのフクセとダールシュトレームによってこれら神経伝達物質のニューロンの「地図」が作られました。この影響は大きく、各ニューロンの脳内での分布の判明は、以前触れた通り統合失調症や躁鬱病などの機構解明に関与します。
　そして幻覚薬もまたその例外ではありませんでした。
　この時注目されたのは縫線核と呼ばれるところで、ここから各伝達物質のニューロンが出発し、脳の他の部位へと繋がっていました。その地図の情報からここが重要な役割を担っていることは容易に想定され、そして機構解明のヒントになると注目を浴びる事となります。

　縫線核のセロトニンニューロンは、縫線核から上の方へと繋がる軸索を通り、脳全体へと枝を張る形になっています。そして、この部位でのセロトニンニューロンは非常に密度が高い。
　これに注目し、調べたのがジョージ・アグハヤニアン(George Aghajanian)と言う人物です。
　アグハヤニアンはLSDと縫線核の関係を調べる事にします。その為にラットにLSDを注射し、縫線核のセロトニンニューロンの活動を電微小極を通じて観察し、正常な状態との違いを見いだす事にしました。
　その結果は明確なものを示します。つまり、LSDはこの部位でセロトニンニューロンの電気信号（伝達頻度）を顕著に抑制する一方、他のニューロンに影響を及ぼさないというものでした。
　更に彼はLSDだけでなく、他のシロシビンなどを用いて同じ事をしてみるのですが、結果はこれらの「サイケデリック薬物」も縫線核でのセロトニンニューロンの伝達を抑制する、と言う結果を示します。つまり、LSDと一緒の結果になったと言う事になります。
　つまり、幻覚剤は縫線核のセロトニンニューロンの伝達を抑えている、と言う事になります。
　では、これが幻覚剤の作用機序に対する「答え」になるのか？
　実は「No」でして.......アグハヤニアンは失望した事に、メスカリンやその類縁化合物はLSDやシロシビンと同じような抑制作用を示しませんでした。また、LSDの誘導体で幻覚作用を持たない「リスリド」と言う薬剤は、幻覚作用を持たないのに縫線核での伝達をLSD並に抑制する結果を出します。
　つまり、もし縫線核でのセロトニンの伝達阻害が幻覚作用を説明するなら、LSDもシロシビンもメスカリンもその作用が共通するはずです。また、LSDなどと同じように伝達を抑制をするのに、実際には幻覚作用を持たない物もある。
　これは矛盾を生じている訳で、結果としてこの考えは否定される事となります。


　では、一体作用機構は何なのか？
　それを語るには長くなりました。今回は以上、と言う事にしましょう。



　ふぅ...........

　さて、今回の「からむこらむ」は如何だったでしょうか？
　取りあえず、触れられなかった各種幻覚剤についてと、その作用についてのおおまかなまとめをしてみましたが。まぁ、実際にはもっと種類があるんですが、そんなに挙げても正直意味はありませんので(^^;　まぁ、好きな人だけ調べて喜んでください、と言う事で。
　また、一方で機構についての研究にも入りました。
　アグハヤニアンが探し出した機構は？　それは次回、と言う事にしましょう。

　さて、そういうことで今回はおしまい。
　次回にその機構についてと、現状、そしてLSDのもたらした「成果」などについて触れる事にしましょう。そして、長く続いた「脳と精神と物質」の話も次回で一つの区切りを迎える事とします。

　そう言うことで、今回は以上です。
　御感想、お待ちしていますｍ（＿＿）ｍ

　次回をお楽しみに.......

(2002/05/06公開)
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